Sumber: Mikro Medis
Setelah wabah COVID-19, dua vaksin mRNA dengan cepat disetujui untuk dipasarkan, yang menarik lebih banyak perhatian pada pengembangan obat asam nukleat.Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah obat asam nukleat yang berpotensi menjadi obat blockbuster telah dipublikasikan data klinisnya, meliputi penyakit jantung dan metabolisme, penyakit hati, dan berbagai penyakit langka.Obat asam nukleat diharapkan menjadi obat molekul kecil dan obat antibodi berikutnya.Jenis obat terbesar ketiga.
Kategori obat asam nukleat
Asam nukleat adalah senyawa makromolekul biologis yang dibentuk oleh polimerisasi banyak nukleotida, dan merupakan salah satu zat kehidupan yang paling mendasar.Obat asam nukleat adalah berbagai oligoribonukleotida (RNA) atau oligodeoksiribonukleotida (DNA) dengan fungsi berbeda, yang dapat langsung bekerja pada gen target penyebab penyakit atau mRNA target untuk mengobati penyakit pada tingkat gen Peran.
▲ Proses sintesis dari DNA ke RNA menjadi protein (Sumber gambar: bing)
Saat ini, obat asam nukleat utama termasuk asam nukleat antisense (ASO), RNA pengganggu kecil (siRNA), mikroRNA (miRNA), RNA pengaktif kecil (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamer, dan ribozim., Obat terkonjugasi asam nukleat antibodi (ARC), dll.
Selain mRNA, penelitian dan pengembangan obat asam nukleat lainnya juga mendapat perhatian lebih dalam beberapa tahun terakhir.Pada tahun 2018, obat siRNA (Patisiran) pertama di dunia disetujui, dan merupakan obat asam nukleat pertama yang menggunakan sistem pengiriman LNP.Dalam beberapa tahun terakhir, kecepatan pasar obat asam nukleat juga semakin cepat.Pada 2018-2020 saja, ada 4 obat siRNA, Tiga obat ASO disetujui (FDA dan EMA).Selain itu, Aptamer, miRNA, dan bidang lainnya juga memiliki banyak obat dalam tahap klinis.
Keuntungan dan tantangan obat asam nukleat
Sejak 1980-an, penelitian dan pengembangan obat baru berbasis target secara bertahap berkembang, dan sejumlah besar obat baru telah ditemukan;obat kimia molekul kecil tradisional dan obat antibodi keduanya memberikan efek farmakologis dengan mengikat protein target.Protein target dapat berupa Enzim, reseptor, saluran ion, dll.
Meskipun obat dengan molekul kecil memiliki keunggulan produksi yang mudah, pemberian oral, sifat farmakokinetik yang lebih baik, dan mudah melewati membran sel, perkembangannya dipengaruhi oleh druggability dari target (dan apakah protein target memiliki struktur dan ukuran kantong yang sesuai)., Kedalaman, polaritas, dll.);menurut sebuah artikel di Nature2018, hanya 3.000 dari ~20.000 protein yang dikodekan oleh genom manusia yang dapat menjadi obat, dan hanya 700 obat yang sesuai dikembangkan (terutama dalam bahan kimia molekul kecil).
Keuntungan terbesar dari obat asam nukleat adalah obat yang berbeda dapat dikembangkan hanya dengan mengubah urutan basa asam nukleat.Dibandingkan dengan obat yang bekerja pada tingkat protein tradisional, proses pengembangannya sederhana, efisien, dan spesifik secara biologis;dibandingkan dengan pengobatan tingkat DNA genom, obat asam nukleat tidak memiliki risiko integrasi gen dan lebih fleksibel pada saat pengobatan.Obat dapat dihentikan bila tidak diperlukan pengobatan.
Obat asam nukleat memiliki keuntungan yang jelas seperti spesifisitas tinggi, efisiensi tinggi dan efek jangka panjang.Namun, dengan berbagai keunggulan dan percepatan pengembangannya, obat asam nukleat juga menghadapi berbagai tantangan.
Salah satunya adalah modifikasi RNA untuk meningkatkan stabilitas obat asam nukleat dan mengurangi imunogenisitas.
Kedua, pengembangan pembawa untuk memastikan stabilitas RNA selama proses transfer asam nukleat dan obat asam nukleat untuk mencapai sel target/organ target;
Yang ketiga adalah perbaikan sistem penghantaran obat.Bagaimana meningkatkan sistem penghantaran obat untuk mencapai efek yang sama dengan dosis rendah.
Modifikasi kimia obat asam nukleat
Obat asam nukleat eksogen perlu mengatasi berbagai hambatan agar dapat masuk ke dalam tubuh untuk berperan.Kendala tersebut juga menyebabkan kesulitan dalam pengembangan obat asam nukleat.Namun, dengan perkembangan teknologi baru, beberapa masalah telah diselesaikan dengan modifikasi kimia.Dan terobosan dalam teknologi sistem pengiriman telah memainkan peran penting dalam pengembangan obat asam nukleat.
Modifikasi kimia dapat meningkatkan kemampuan obat RNA untuk melawan degradasi oleh endonuklease dan eksonuklease endogen, dan sangat meningkatkan kemanjuran obat.Untuk obat siRNA, modifikasi kimia juga dapat meningkatkan selektivitas untaian antisense mereka untuk mengurangi aktivitas RNAi yang tidak sesuai target, dan mengubah sifat fisik dan kimia untuk meningkatkan kemampuan penghantaran.
1. Modifikasi kimia gula
Pada tahap awal pengembangan obat asam nukleat, banyak senyawa asam nukleat menunjukkan aktivitas biologis yang baik secara in vitro, tetapi aktivitas in vivo mereka sangat berkurang atau hilang sama sekali.Alasan utamanya adalah asam nukleat yang tidak dimodifikasi mudah dipecah oleh enzim atau zat endogen lainnya di dalam tubuh.Modifikasi kimia gula terutama mencakup modifikasi hidroksil 2-posisi (2'OH) gula menjadi metoksi (2'OMe), fluor (F) atau (2'MOE).Modifikasi ini berhasil meningkatkan aktivitas dan selektivitas, mengurangi efek yang tidak tepat sasaran, dan mengurangi efek samping.
▲ Modifikasi kimia gula (sumber gambar: referensi 4)
2. Modifikasi kerangka asam fosfat
Modifikasi kimia yang paling umum digunakan dari tulang punggung fosfat adalah fosforotioat, yaitu oksigen yang tidak menjembatani dalam tulang punggung fosfat nukleotida diganti dengan belerang (modifikasi PS).Modifikasi PS dapat menahan degradasi nuklease dan meningkatkan interaksi obat asam nukleat dan protein plasma.Kapasitas pengikatan, mengurangi tingkat pembersihan ginjal dan meningkatkan waktu paruh.
▲Transformasi fosforotioat (sumber gambar: referensi 4)
Meskipun PS dapat menurunkan afinitas asam nukleat dan gen target, modifikasi PS lebih hidrofobik dan stabil, sehingga masih merupakan modifikasi penting dalam mengganggu asam nukleat kecil dan asam nukleat antisense.
3. Modifikasi cincin ribosa beranggota lima
Modifikasi cincin ribosa beranggota lima disebut modifikasi kimia generasi ketiga, termasuk BNA asam nukleat yang dikunci asam nukleat yang dijembatani, PNA asam nukleat peptida, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, modifikasi ini selanjutnya dapat meningkatkan resistensi obat asam nukleat terhadap nuklease, meningkatkan afinitas dan spesifisitas, dll.
4. Modifikasi kimia lainnya
Menanggapi kebutuhan obat asam nukleat yang berbeda, peneliti biasanya melakukan modifikasi dan transformasi pada basa dan rantai nukleotida untuk meningkatkan stabilitas obat asam nukleat.
Sejauh ini, semua obat penargetan RNA yang disetujui oleh FDA adalah analog RNA yang direkayasa secara kimia, mendukung kegunaan modifikasi kimia.Oligonukleotida beruntai tunggal untuk kategori modifikasi kimia tertentu berbeda hanya dalam urutan, tetapi semuanya memiliki sifat fisik dan kimia yang serupa, dan karenanya memiliki farmakokinetik dan sifat biologis yang sama.
Pengiriman dan pemberian obat asam nukleat
Obat asam nukleat yang hanya mengandalkan modifikasi kimiawi masih mudah terdegradasi dengan cepat dalam sirkulasi darah, tidak mudah terakumulasi di jaringan target, dan tidak mudah menembus membran sel target secara efektif untuk mencapai tempat kerjanya di sitoplasma.Oleh karena itu, kekuatan sistem pengiriman sangat dibutuhkan.
Saat ini, vektor obat asam nukleat terutama dibagi menjadi vektor virus dan non-virus.Yang pertama termasuk virus terkait adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus dan retrovirus, dll. Itu termasuk pembawa lipid, vesikel dan sejenisnya.Dari perspektif obat yang dipasarkan, vektor virus dan pembawa lipid lebih matang dalam penghantaran obat mRNA, sedangkan obat asam nukleat kecil menggunakan lebih banyak pembawa atau platform teknologi seperti liposom atau GalNAc.
Sampai saat ini, sebagian besar terapi nukleotida, termasuk hampir semua obat asam nukleat yang disetujui, telah diberikan secara lokal, seperti mata, sumsum tulang belakang, dan hati.Nukleotida biasanya merupakan polianion hidrofilik besar, dan sifat ini berarti bahwa nukleotida tidak dapat dengan mudah melewati membran plasma.Pada saat yang sama, obat terapeutik berbasis oligonukleotida biasanya tidak dapat melewati sawar darah otak (BBB), sehingga pengiriman ke sistem saraf pusat (SSP) merupakan tantangan berikutnya untuk obat asam nukleat.
Perlu dicatat bahwa desain urutan asam nukleat dan modifikasi asam nukleat saat ini menjadi fokus perhatian para peneliti di lapangan.Untuk modifikasi kimia, asam nukleat yang dimodifikasi secara kimia, desain atau peningkatan sekuen asam nukleat non-alami, komposisi asam nukleat, konstruksi vektor, metode sintesis asam nukleat, dll. Subjek teknis umumnya adalah subjek aplikasi yang dapat dipatenkan.
Ambil coronavirus baru sebagai contoh.Karena RNA-nya adalah zat yang ada dalam bentuk alami di alam, “RNA dari virus corona baru” itu sendiri tidak dapat diberikan hak paten.Namun, jika seorang peneliti ilmiah mengisolasi atau mengekstraksi RNA atau fragmen yang tidak dikenal secara teknologi dari virus corona baru untuk pertama kalinya dan menerapkannya (misalnya mengubahnya menjadi vaksin), maka asam nukleat dan vaksin tersebut dapat diberikan hak paten sesuai dengan undang-undang.Selain itu, molekul asam nukleat yang disintesis secara artifisial dalam penelitian virus corona baru, seperti primer, probe, sgRNA, vektor, dll., semuanya adalah objek yang dapat dipatenkan.
Kata penutup
Berbeda dengan mekanisme obat kimia molekul kecil tradisional dan obat antibodi, obat asam nukleat dapat memperluas penemuan obat ke tingkat genetik sebelum protein.Dapat diperkirakan bahwa dengan perluasan indikasi yang terus-menerus dan peningkatan terus-menerus dari teknologi pengiriman dan modifikasi, obat asam nukleat akan mempopulerkan lebih banyak pasien penyakit dan benar-benar menjadi kelas lain dari produk bahan peledak setelah obat kimia molekul kecil dan obat antibodi.
Bahan referensi:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Guru kebijaksanaan."Analisis paten obat asam nukleat"
4. CICC: obat asam nukleat, waktunya telah tiba
Produk-produk terkait:
Kit PCR Langsung Jaringan Hewan
Waktu posting: Sep-24-2021
