Pada Konferensi Vaksin dan Kesehatan, para ahli menyerukan "setiap orang harus memperhatikan vaksin mRNA, yang memberi manusia pemikiran tak terbatas."Jadi apa sebenarnya vaksin mRNA itu?Bagaimana itu ditemukan dan apa nilai penerapannya?Bisakah itu melawan COVID-19 yang mengamuk di seluruh dunia?Apakah negara saya berhasil mengembangkan vaksin mRNA?Hari ini, mari belajar tentang vaksin mRNA dulu dan sekarang.

01
Apa itu mRNA dalam vaksin mRNA?

mRNA (Messenger RNA), yaitu messenger RNA, adalah jenis RNA beruntai tunggal yang ditranskripsi dari untaian DNA sebagai templat dan membawa informasi genetik yang dapat memandu sintesis protein.Dalam istilah awam, mRNA mereplikasi informasi genetik dari satu untai DNA beruntai ganda di dalam nukleus, dan kemudian meninggalkan nukleus untuk menghasilkan protein di dalam sitoplasma.Dalam sitoplasma, ribosom bergerak di sepanjang mRNA, membaca urutan dasarnya, dan menerjemahkannya menjadi asam amino yang sesuai, akhirnya membentuk protein (Gambar 1).

Gambar 1 proses kerja mRNA

02
Apa itu vaksin mRNA dan apa yang membuatnya unik?

vaksin mRNA memasukkan mRNA yang mengkodekan antigen spesifik penyakit ke dalam tubuh, dan menggunakan mekanisme sintesis protein sel inang untuk menghasilkan antigen, sehingga memicu respons imun.Biasanya, urutan mRNA antigen spesifik dapat dibangun sesuai dengan penyakit yang berbeda, dikemas dan diangkut ke dalam sel oleh partikel nanocarrier lipid baru, dan kemudian urutan mRNA ribosom manusia digunakan untuk menerjemahkan urutan mRNA untuk menghasilkan protein antigen penyakit, yang diakui oleh sistem autoimun setelah sekresi untuk menghasilkan respon imun, sehingga mencapai peran pencegahan penyakit (Gambar 2).

Gambar 2. Efek in vivo vaksin mRNA

Lantas, apa keunikan vaksin mRNA jenis ini dibandingkan dengan vaksin tradisional?vaksin mRNA adalah vaksin generasi ketiga yang paling mutakhir, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan stabilitasnya, mengatur imunogenisitasnya, dan mengembangkan teknologi pengiriman baru.

Vaksin tradisional generasi pertama terutama mencakup vaksin yang tidak aktif dan vaksin hidup yang dilemahkan, yang paling banyak digunakan.Vaksin yang tidak aktif mengacu pada pembiakan virus atau bakteri terlebih dahulu, dan kemudian menonaktifkannya dengan panas atau bahan kimia (biasanya formalin);vaksin hidup yang dilemahkan mengacu pada patogen yang bermutasi dan melemahkan toksisitasnya setelah berbagai perawatan.tetapi masih mempertahankan imunogenisitasnya.Menyuntikkannya ke dalam tubuh tidak akan menyebabkan terjadinya penyakit, tetapi patogen dapat tumbuh dan berkembang biak di dalam tubuh, memicu respon imun tubuh, dan berperan dalam memperoleh perlindungan jangka panjang atau seumur hidup.

Vaksin baru generasi kedua meliputi vaksin subunit dan vaksin protein rekombinan.Vaksin subunit adalah vaksin subunit vaksin yang terbuat dari komponen imunogen pelindung utama bakteri patogen, yaitu, melalui dekomposisi kimiawi atau proteolisis terkontrol, struktur protein khusus bakteri dan virus diekstraksi dan disaring.Vaksin yang terbuat dari fragmen yang aktif secara imunologis;vaksin protein rekombinan adalah protein rekombinan antigen yang diproduksi dalam sistem ekspresi sel yang berbeda.

Generasi ketiga vaksin mutakhir termasuk vaksin DNA dan vaksin mRNA.Ini adalah untuk secara langsung memperkenalkan fragmen gen virus (DNA atau RNA) yang mengkode protein antigenik tertentu ke dalam sel somatik hewan (injeksi vaksin ke dalam tubuh manusia), dan menghasilkan protein antigenik melalui sistem sintesis protein sel inang, mendorong inang untuk menghasilkan kekebalan terhadap respons protein antigenik untuk mencapai tujuan pencegahan dan pengobatan penyakit.Perbedaan antara keduanya adalah bahwa DNA pertama kali ditranskripsi menjadi mRNA dan kemudian protein disintesis, sedangkan mRNA disintesis secara langsung.

03
Sejarah penemuan dan nilai aplikasi vaksin mRNA

Mengenai vaksin mRNA, kami harus menyebutkan seorang ilmuwan wanita terkemuka, Kati Kariko, yang telah meletakkan dasar penelitian ilmiah yang kokoh untuk munculnya vaksin mRNA.Dia penuh dengan minat penelitian pada mRNA saat dia belajar.Selama lebih dari 40 tahun karir penelitian ilmiahnya, dia mengalami kemunduran berulang kali, tidak mengajukan dana penelitian ilmiah, dan tidak memiliki posisi penelitian ilmiah yang stabil, tetapi dia selalu bersikeras pada penelitian mRNA.

Kati Karito

Ada tiga simpul penting dalam munculnya vaksin mRNA.

Pada langkah pertama, dia berhasil memproduksi molekul mRNA yang diinginkan melalui kultur sel, tetapi dia menemui masalah dalam membuat mRNA berfungsi di dalam tubuh: setelah menyuntikkan mRNA ke dalam tikus, mRNA tersebut akan ditelan oleh sistem kekebalan tikus.Kemudian dia bertemu Weissman.Mereka menggunakan molekul dalam tRNA yang disebut pseudouridine untuk membuat mRNA menghindari respons imun.][2].
Pada langkah kedua, sekitar tahun 2000, Prof. Pieter Cullis mempelajari LNP nanoteknologi lipid untuk pengiriman siRNA secara in vivo untuk aplikasi pembungkaman gen [3][4].Organisasi Weissman Kariko et al.menemukan bahwa LNP adalah pembawa mRNA in vivo yang cocok, dan dapat menjadi alat yang berharga untuk memberikan protein terapeutik pengkodean mRNA, dan kemudian diverifikasi dalam pencegahan virus Zika, HIV dan tumor [5] ][6][7][8].

Pada tahap ketiga, pada tahun 2010 dan 2013, Moderna dan BioNTech berturut-turut memperoleh lisensi paten terkait sintesis mRNA dari University of Pennsylvania untuk pengembangan lebih lanjut.Katalin juga menjadi wakil presiden senior BioNTech pada 2013 untuk mengembangkan lebih lanjut vaksin mRNA.

Hari ini, vaksin mRNA dapat digunakan pada penyakit menular, tumor, dan asma.Dalam kasus COVID-19 yang berkecamuk di seluruh dunia, vaksin mRNA dapat berperan sebagai garda depan.

04
Prospek aplikasi vaksin mRNA pada COVID-19

Dengan epidemi global COVID-19, negara-negara bekerja keras untuk mengembangkan vaksin untuk mengekang epidemi tersebut.Sebagai jenis vaksin baru, vaksin mRNA telah memainkan peran utama dalam munculnya epidemi mahkota baru.Banyak jurnal top telah melaporkan peran mRNA dalam virus corona baru SARS-CoV-2 (Gambar 3).

Gambar 3 Laporan vaksin mRNA untuk mencegah coronavirus baru (dari NCBI)

Pertama-tama, banyak ilmuwan telah melaporkan penelitian vaksin mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) terhadap virus corona baru pada tikus.Misalnya: vaksin mRNA (mRNA-LNP) termodifikasi nanopartikel lipid yang dienkapsulasi-nukleosida, injeksi dosis tunggal menginduksi respons sel T CD4+ T dan CD8+ tipe 1 yang kuat, respons sel plasma dan memori B yang tahan lama, dan respons antibodi penetral yang kuat dan berkelanjutan.Hal ini menunjukkan bahwa vaksin mRNA-LNP merupakan kandidat yang menjanjikan untuk melawan COVID-19[9][10].

Kedua, beberapa ilmuwan membandingkan efek mRNA SARS-CoV-2 dan vaksin tradisional.Dibandingkan dengan vaksin protein rekombinan: vaksin mRNA jauh lebih unggul daripada vaksin protein dalam respon pusat germinal, aktivasi Tfh, produksi antibodi penawar, sel B memori spesifik, dan sel plasma berumur panjang [11].

Kemudian, ketika kandidat vaksin mRNA SARS-CoV-2 memasuki uji klinis, muncul kekhawatiran tentang durasi perlindungan vaksin yang singkat.Para ilmuwan telah mengembangkan bentuk vaksin mRNA yang dimodifikasi nukleosida yang dienkapsulasi lipid yang disebut mRNA-RBD.Suntikan tunggal dapat menghasilkan antibodi penawar yang kuat dan respons seluler, dan hampir sepenuhnya dapat melindungi tikus model yang terinfeksi 2019-nCoV, dengan antibodi penawar tingkat tinggi yang dipertahankan setidaknya selama 6,5 ​​bulan.Data ini menunjukkan bahwa dosis tunggal mRNA-RBD memberikan perlindungan jangka panjang terhadap tantangan SARS-CoV-2 [12].
Ada juga ilmuwan yang bekerja untuk mengembangkan vaksin baru yang aman dan efektif melawan COVID-19, seperti vaksin BNT162b.Kera yang dilindungi dari SARS-CoV-2, melindungi saluran pernapasan bagian bawah dari RNA virus, menghasilkan antibodi yang sangat kuat, dan tidak menunjukkan tanda-tanda peningkatan penyakit.Dua kandidat saat ini sedang dievaluasi dalam uji coba fase I, dan evaluasi dalam uji coba global fase II/III juga sedang berlangsung, dan penerapannya sudah dekat [13].

05
Status vaksin mRNA di dunia

Saat ini, BioNTech, Moderna, dan CureVac dikenal sebagai tiga pemimpin terapi mRNA teratas dunia.Diantaranya, BioNTech dan Moderna berada di garis depan penelitian dan pengembangan vaksin mahkota baru.Moderna telah berfokus pada penelitian dan pengembangan obat dan vaksin terkait mRNA.Vaksin uji coba COVID-19 fase III mRNA-1273 adalah proyek perusahaan dengan pertumbuhan tercepat.BioNTech juga merupakan perusahaan penelitian dan pengembangan obat dan vaksin mRNA terkemuka di dunia, dengan total 19 obat/vaksin mRNA, 7 di antaranya telah memasuki tahap klinis.CureVac berfokus pada penelitian dan pengembangan obat/vaksin mRNA, dan merupakan perusahaan pertama di dunia yang mendirikan lini produksi RNA yang sesuai dengan GMP, berfokus pada tumor, penyakit menular, dan penyakit langka.

Produk-produk terkait:Penghambat RNase
Kata kunci: vaksin miRNA, isolasi RNA, ekstraksi RNA, RNase Inhibitor

Referensi:1.K Karikó, Buckstein M , Ni H , dkk.Penindasan Pengakuan RNA oleh Toll-like Receptors: Dampak Modifikasi Nukleosida dan Asal Evolusioner RNA[J].Imunitas, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Welsh FA , dkk.Penggabungan Pseudouridine Ke dalam mRNA Menghasilkan Vektor Nonimunogenik Unggul Dengan Peningkatan Kapasitas Translasi dan Stabilitas Biologis[J].Terapi Molekuler, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Kemajuan terbaru dalam teknologi liposom dan aplikasinya untuk pengiriman gen sistemik [J].Tinjauan Pemberian Obat Lanjutan, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA , Witzigmann D , Chen S , dkk.Teknologi Nanopartikel Lipid untuk Terjemahan Klinis siRNA Therapeutics[J].Laporan Riset Kimia, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, dkk.Kinetika ekspresi mRNA yang dimodifikasi nukleosida dikirim dalam nanopartikel lipid ke tikus melalui berbagai rute [J].Jurnal Rilis Terkendali Jurnal Resmi Masyarakat Rilis Terkendali, 2015.6.Perlindungan virus Zika dengan vaksinasi mRNA yang dimodifikasi nukleosida dosis rendah[J].Alam, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N , Secreto AJ , Shan X , dkk.Pemberian pengkodean mRNA yang dimodifikasi nukleosida secara luas menetralkan antibodi melindungi tikus yang dimanusiakan dari tantangan HIV-1[J].Komunikasi Alam, 2017, 8:14630.8.Stadler CR , B?Hr-Mahmud H , Celik L , dkk.Penghapusan tumor besar pada tikus oleh antibodi bispesifik yang dikodekan mRNA [J].Pengobatan Alam, 2017.9.NN Zhang, Li XF , Deng YQ , dkk.Vaksin mRNA termostabil terhadap COVID-19[J].Sel, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ , Toulmin SA , dkk.Imunisasi Tunggal dengan Vaksin mRNA yang Dimodifikasi Nukleosida Menghasilkan Respons Kekebalan Seluler dan Humoral yang Kuat terhadap SARS-CoV-2 pada Tikus - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K , Castao D , Atria DG , dkk.Vaksin mRNA SARS-CoV-2 Menumbuhkan Respons Pusat Germinal Spesifik-Antigen yang Ampuh Terkait dengan Generasi Antibodi Penetral[J].Imunitas, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q , Ji K , Tian S , dkk.Vaksin mRNA dosis tunggal memberikan perlindungan jangka panjang untuk tikus transgenik hACE2 dari SARS-CoV-2[J].Komunikasi Alam.13.Vogel AB , Kanevsky I , Ye C , dkk.Vaksin imunogenik BNT162b melindungi kera rhesus dari SARS-CoV-2[J].Alam, 2021:1-10.