Dengan perkembangan teknologi biologi molekuler yang berkelanjutan, hubungan antara mutasi gen dan cacat serta penyakit telah memperoleh pemahaman yang semakin mendalam.Asam nukleat telah menarik banyak perhatian karena potensinya yang besar untuk diterapkan dalam diagnosis dan pengobatan penyakit.Obat asam nukleat mengacu pada fragmen DNA atau RNA yang disintesis secara artifisial dengan fungsi pengobatan penyakit.Obat-obatan tersebut dapat secara langsung bekerja pada gen target penyebab penyakit atau mRNA target penyebab penyakit, dan berperan dalam mengobati penyakit pada tingkat gen.Dibandingkan dengan obat molekul kecil tradisional dan obat antibodi, obat asam nukleat dapat mengatur ekspresi gen penyebab penyakit dari akar, dan memiliki karakteristik “mengobati gejala dan menyembuhkan akar penyebab”.Obat asam nukleat juga memiliki keunggulan yang jelas seperti efisiensi tinggi, toksisitas rendah, dan spesifisitas tinggi.Sejak obat asam nukleat pertama fomivirsen sodium diluncurkan pada tahun 1998, banyak obat asam nukleat telah disetujui untuk pengobatan klinis.
Obat asam nukleat yang saat ini beredar di pasaran secara global terutama meliputi asam nukleat antisense (ASO), RNA kecil yang mengganggu (siRNA), dan aptamer asam nukleat.Kecuali untuk aptamer asam nukleat (yang dapat melebihi 30 nukleotida), obat asam nukleat biasanya merupakan oligonukleotida yang terdiri dari 12 hingga 30 nukleotida, juga dikenal sebagai obat oligonukleotida.Selain itu, miRNA, ribozim, dan deoksiribozim juga menunjukkan nilai perkembangan yang besar dalam pengobatan berbagai penyakit.Obat asam nukleat telah menjadi salah satu bidang yang paling menjanjikan dalam penelitian dan pengembangan biomedis saat ini.
Contoh obat asam nukleat yang disetujui
Asam nukleat antisense
Teknologi antisense adalah teknologi pengembangan obat baru berdasarkan prinsip pelengkap dasar Watson-Crick, menggunakan fragmen DNA atau RNA komplementer spesifik yang disintesis atau disintesis secara artifisial oleh organisme untuk secara khusus mengatur ekspresi gen target.Asam nukleat antisense memiliki urutan basa yang melengkapi RNA target dan secara khusus dapat berikatan dengannya.Asam nukleat antisense umumnya termasuk DNA antisense, RNA antisense, dan ribozim.Di antara mereka, karena karakteristik stabilitas tinggi dan biaya DNA antisense yang rendah, DNA antisense menempati posisi dominan dalam penelitian dan penerapan obat asam nukleat antisense saat ini.
Fomivirsen sodium (nama dagang Vitravene) dikembangkan oleh Ionis Novartis.Pada bulan Agustus 1998, FDA menyetujuinya untuk pengobatan retinitis sitomegalovirus pada pasien dengan gangguan kekebalan (terutama pasien AIDS), menjadi obat asam nukleat pertama yang dipasarkan.Fomivirsen menghambat ekspresi protein parsial CMV dengan mengikat mRNA spesifik (IE2), sehingga mengatur ekspresi gen virus untuk mencapai efek terapeutik.Namun, karena munculnya ART dengan efisiensi tinggi, yang telah sangat mengurangi jumlah pasien, pada tahun 2002 dan 2006, Novartis membatalkan izin pasar obat Fomivirsen masing-masing di Eropa dan Amerika Serikat, dan produk tersebut telah ditangguhkan dari pasar.
Mipomersen sodium (nama dagang Kynamro) adalah obat ASO yang dikembangkan oleh perusahaan Perancis Genzyme.Pada Januari 2013, FDA menyetujuinya untuk pengobatan hiperkolesterolemia familial homozigot.Mipomersen menghambat ekspresi protein ApoB-100 (apolipoprotein) dengan mengikat ApoB-100mRNA, sehingga secara signifikan mengurangi kolesterol lipoprotein densitas rendah manusia, lipoprotein densitas rendah dan indikator lainnya, namun karena efek samping seperti toksisitas hati, 13 Desember 2012 Pada hari yang sama, EMA juga menolak permohonan izin penjualan obat tersebut.
Pada bulan September 2016, Eteplirsen (nama dagang Exon 51) yang dikembangkan oleh Sarepta untuk pengobatan distrofi otot Duchenne (DMD) telah disetujui oleh FDA.Pasien DMD biasanya tidak dapat mengekspresikan protein anti-atrofi fungsional karena mutasi pada gen DMD dalam tubuh.Eteplirsen secara khusus mengikat ekson 51 dari pre-messenger RNA (Pre-mRNA) protein, menghilangkan ekson 51, dan mengembalikan beberapa gen hilir Ekspresi normal, transkripsi dan translasi untuk mendapatkan bagian dari distrofin, untuk mencapai efek terapeutik.
Nusinersen adalah obat ASO yang dikembangkan oleh Spinraza untuk pengobatan atrofi otot tulang belakang dan telah disetujui oleh FDA pada tanggal 23 Desember 2016. Pada tahun 2018, Inotesen yang dikembangkan oleh Tegsedi untuk pengobatan amiloidosis transthyretin herediter dewasa telah disetujui oleh FDA.Pada tahun 2019, Golodirsen, yang dikembangkan oleh Sarepta untuk pengobatan distrofi otot Duchenne, disetujui oleh FDA.Ia memiliki mekanisme kerja yang sama dengan Eteplirsen, dan tempat kerjanya menjadi ekson 53. Pada tahun yang sama, Volanesorsen, yang dikembangkan bersama oleh Ionisand Akcea untuk pengobatan hiperkilomikronemia familial, disetujui oleh European Medicines Agency (EMA).Volanesorsen mengatur metabolisme trigliserida dengan menghambat produksi apolipoprotein C-Ⅲ, tetapi juga memiliki efek samping menurunkan kadar trombosit.
Defibrotide adalah campuran oligonukleotida dengan sifat plasmin yang dikembangkan oleh Jazz.Ini mengandung 90% DNA beruntai tunggal dan 10% DNA beruntai ganda.Itu disetujui oleh EMA pada tahun 2013 dan kemudian disetujui oleh FDA untuk pengobatan vena hepatika yang parah.penyakit oklusif.Defibrotide dapat meningkatkan aktivitas plasmin, meningkatkan aktivator plasminogen, meningkatkan pengaturan trombomodulin, dan mengurangi ekspresi faktor von Willebrand dan penghambat aktivator plasminogen untuk mencapai efek terapeutik
siRNA
siRNA adalah fragmen kecil RNA dengan panjang dan urutan tertentu yang dihasilkan dengan memotong RNA target.SiRNA ini secara khusus dapat menginduksi degradasi mRNA target dan mencapai efek pembungkaman gen.Dibandingkan dengan obat kimia molekul kecil, efek pembungkaman gen obat siRNA memiliki spesifisitas dan efisiensi yang tinggi.
Pada 11 Agustus 2018, obat siRNA patisiran pertama (nama dagang Onpattro) disetujui oleh FDA dan resmi diluncurkan.Ini adalah salah satu tonggak utama dalam sejarah perkembangan teknologi interferensi RNA.Patisiran dikembangkan bersama oleh Alnylam dan Genzyme, anak perusahaan Sanofi.Ini adalah obat siRNA untuk pengobatan amiloidosis yang dimediasi tiroksin herediter.Pada tahun 2019, givosiran (nama dagang Givlaari) telah disetujui oleh FDA sebagai obat siRNA kedua untuk pengobatan porfiria hati akut pada orang dewasa.Pada tahun 2020, Alnylam mengembangkan obat tipe I primer untuk pengobatan anak-anak dan orang dewasa.Lumasiran dengan oxaluria tinggi disetujui oleh FDA.Pada Desember 2020, Inclisiran, yang dikembangkan bersama oleh Novartis dan Alnylam untuk pengobatan hiperkolesterolemia dewasa atau dislipidemia campuran, disetujui oleh EMA.
Aptamer
Aptamers asam nukleat adalah oligonukleotida yang dapat mengikat berbagai molekul target seperti molekul organik kecil, DNA, RNA, polipeptida atau protein dengan afinitas dan spesifisitas tinggi.Dibandingkan dengan antibodi, aptamers asam nukleat memiliki karakteristik sintesis sederhana, biaya lebih rendah dan jangkauan target yang luas, dan memiliki potensi aplikasi obat yang lebih luas dalam diagnosis, pengobatan dan pencegahan penyakit.
Pegaptanib adalah obat aptamer asam nukleat pertama yang dikembangkan oleh Valeant untuk pengobatan degenerasi makula terkait usia basah dan disetujui oleh FDA pada tahun 2004. Selanjutnya, obat ini disetujui oleh EMA dan PMDA pada Januari 2006 dan Juli 2008 dan dipasarkan.Pegaptanib menghambat angiogenesis melalui kombinasi struktur spasial dan faktor pertumbuhan endotel vaskular untuk mencapai efek terapeutik.Sejak itu, ia menghadapi persaingan dari obat serupa Lucentis, dan pangsa pasarnya turun drastis.
Obat asam nukleat telah menjadi hot spot dalam obat klinis dan pasar obat baru karena efek kuratifnya yang luar biasa dan siklus pengembangannya yang singkat.Sebagai obat baru, ia menghadapi tantangan sambil menghadapi peluang.Karena karakteristik eksogennya, spesifisitas, stabilitas, dan pengiriman asam nukleat yang efektif telah menjadi kriteria utama untuk menilai apakah oligonukleotida dapat menjadi obat asam nukleat yang sangat efektif.Efek di luar target selalu menjadi titik kunci obat asam nukleat yang tidak dapat diabaikan.Namun, obat asam nukleat dapat mempengaruhi ekspresi gen penyebab penyakit dari akar, dan dapat mencapai spesifisitas urutan pada tingkat basa tunggal, yang memiliki karakteristik “mengobati akar penyebab dan mengobati gejalanya”.Mengingat variabilitas semakin banyak penyakit, hanya pengobatan genetik yang dapat mencapai hasil permanen.Dengan perbaikan terus-menerus, kesempurnaan dan kemajuan teknologi terkait, obat asam nukleat yang diwakili oleh asam nukleat antisense, siRNA, dan aptamer asam nukleat pasti akan memicu gelombang baru dalam pengobatan penyakit dan industri farmasi.
Rreferensi:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analisis pasar obat asam nukleat di negara saya dan penanggulangannya[J].Jurnal Teknik Biologi Cina, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Kemajuan penelitian dalam farmakologi obat asam nukleat yang dipasarkan[J].Jurnal Farmasi Cina, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analisis efikasi dan kemajuan penelitian obat asam nukleat yang dipasarkan[J].Jurnal Obat Baru Cina, 2019, 28(18): 2217-2224.
Tentang penulis: Sha Luo, seorang pekerja penelitian dan pengembangan pengobatan Tiongkok, saat ini bekerja untuk sebuah perusahaan penelitian dan pengembangan obat dalam negeri yang besar, dan berkomitmen untuk penelitian dan pengembangan obat-obatan Tiongkok yang baru.
Produk-produk terkait:
Waktu posting: Nov-19-2021
